Pacjenci z niedosłuchem przechodzą całą serię specjalistycznych badań, w tym badania genetyczne. Kiedy za zaburzenia słuchu odpowiadają geny i dlaczego warto je identyfikować, wyjaśnia prof. Lech Korniszewski z Poradni Genetycznej Instytutu Fizjologii i Patologii Słuchu.
Przypadek nastoletniej pacjentki z wszczepionymi dwoma implantami ślimakowymi:
„W marcu urodził się mój brat. Był silny, duży, rozwijał się prawidłowo. Tyle tylko, że nie gaworzył, za to głośno krzyczał, jakby coś się działo. Nic nie mówił. Nie reagował na swoje imię. Rodzice wybrali mu nawet inne, wołali na niego inaczej, ale to nic nie dawało. Wreszcie ktoś zaczął podejrzewać, że jest głuchy. Tata nie chciał nawet słyszeć o tym, że jego syn nie słyszy. Dlatego do drugiego roku życia nie przeprowadzono mu badań słuchu. Kiedyś tata wyjechał na konferencję do Londynu. Przyszła ciocia. To ona przekonała mamę, by – dla spokoju sumienia – pod nieobecność ojca zrobiła bratu badania. Kiedy po kilku dniach odebrała wynik, okazało się, że brat ma głęboki niedosłuch obustronny. Mama zadzwoniła do taty. „Kochanie, nasz synek nie słyszy”. Tata długo się nie odzywał… Kiedy urodziłam się ja (mój brat miał już wtedy 13 lat), rodzice od razu zdecydowali się na badania słuchu. Mama miała nadzieję… „Reaguje na dźwięki, więc musi słyszeć”, myślała. Po wyniki moich badań przyjechała razem z ciocią. Przyniósł je ten sam lekarz, który badał brata. Nie miał dla mamy dobrych informacji. Diagnoza była taka sama jak u brata: „głęboki niedosłuch obustronny”. Mama wybuchnęła płaczem.”
W rodzinie, w której nikt nie ma problemów ze słuchem, rodzi się dwoje dzieci z głębokim niedosłuchem. Jak to wytłumaczyć?
Najczęściej zdarza się tak, że wiadomość o narodzinach niesłyszącego dziecka spada na rodziców jak grom z jasnego nieba, bo do tej pory w całej rodzinie – także w starszych pokoleniach, dziadków, pradziadków – nie było takiego przypadku. Jest to jednak łatwe do wyjaśnienia. Niedosłuch izolowany, czyli niepowiązany z innymi wadami, dziedziczy się najczęściej recesywnie. Oznacza to, że ujawnia się on dopiero wtedy, gdy pacjent ma dwie kopie zmutowanego genu – jedną odziedziczoną po ojcu i jedną od matki. Osoby posiadające tylko jedną zmutowaną kopię słyszą normalnie. W przypadku tej konkretnej rodziny, każde z rodziców musiało być zatem nosicielem zmutowanej kopii. Traf sprawił, że obydwoje przekazali swoim dzieciom – najpierw synowi, a potem córce – akurat tę „niedobrą” kopię. Dlatego dzieci urodziły się z głębokim niedosłuchem. Genetyczny scenariusz mógł być jednak inny – z takim samym prawdopodobieństwem (25 procent) dzieci mogły odziedziczyć także prawidłowe kopie. Albo też dostać w spadku po rodzicach jedną kopię prawidłową, a jedną zmutowaną. W każdym z tych przypadków miałyby normalny słuch.
Dużo jest nosicieli zmutowanych genów jak rodzice wspomnianej pacjentki?
Niedosłuch izolowany dziedziczony recesywnie wywołany jest najczęściej mutacjami genu GJB2. Nosicielstwo – posiadanie jednej kopii zmutowanego genu – wynosi w Polsce około 3 procent. Jeśli dwoje nosicieli spotka się i założy rodzinę, istnieje 25-procentowe prawdopodobieństwo, iż potomstwo będzie miało problemy ze słuchem. To spore ryzyko. Optymistyczne jednak jest to, że istnieją trzykrotnie większe szanse na to, iż dzieci takich osób będą normalnie słyszeć. Trzy czwarte dzieci takich par ma dobry słuch, ale – co warto zaznaczyć – dwie trzecie z tych trzech czwartych odziedziczy jedną zmutowaną kopię i w przyszłości będzie mogło przekazać ją dalszym pokoleniom. Dziedziczenie jest losowe. Tak więc o tym, czy dwoje ludzi z jedną kopią zmutowanego genu będzie miało słyszące czy też niedosłyszące dziecko, decyduje ślepy traf. Pamiętam rodzinę, w której na szóstkę dzieci nie słyszało jedno.
Ale są też przypadki rodzin, w których niedosłuch jest dziedziczony z pokolenia na pokolenie…
Tak dzieje się wtedy, kiedy zmutowany gen jest dominujący. Ten typ dziedziczenia odpowiada za ok. 20 proc. niedosłuchów. Znamienne, że w tej grupie zaburzenia słuchu są łagodniejsze niż przy dziedziczeniu zmutowanych genów recesywnych i nie ujawniają się one zwykle od razu po urodzeniu, lecz później, niekiedy dopiero około 30-40 roku życia. Nie wszyscy ludzie z takimi samymi mutacjami genu GJB2 mają taki sam stopień niedosłuchu. Do Poradni Genetycznej Instytutu Fizjologii i Patologii Słuchu przyjeżdża pacjent z południa Polski, który odziedziczył dominujący gen powodujący niedosłuch, ale dał on o sobie znać – w odczuwalny dla niego sposób – dopiero po 50. roku życia. Natomiast siostra tego pacjenta z taką samą mutacją nosiła aparat słuchowy od dziecka. Ten przykład pokazuje, że jedna mutacja genetyczna może ujawniać się w różnym czasie i powodować mniejszy lub większy niedosłuch. Wspomniany przeze mnie pacjent przez tak długi czas słyszał dobrze prawdopodobnie dlatego, że inne jego geny (tzw. geny modyfikujące) tłumiły ekspresję tego zmutowanego, powodującego niedosłuch.
Co pozwala przypuszczać, że przyczyną niedosłuchu są właśnie mutacje genetyczne?
Kluczowy jest wywiad z pacjentem. Jeśli na przykład do gabinetu trafia dziecko z głębokim niedosłuchem, ale z wywiadu wynika, że urodziło się ono jako wcześniak, miało małą masę ciała, leżało w inkubatorze, to prawdopodobieństwo, iż przyczyną tego niedosłuchu są mutacje genetyczne, jest małe. Jeśli dziecko przeszło kurację gentamycyną, która jest antybiotykiem ototoksycznym, to też nie należy raczej podejrzewać, iż jest ono obciążone genetycznie. W poradni zawsze pytamy o przebyte zapalenie opon mózgowych, świnkę, wrodzoną toksoplazmozę i cytomegalię, bo mikroorganizmy wywołujące te choroby mogą uszkadzać słuch. Jednak nawet jeśli wywiad wskazuje na niegenetyczne przyczyny niedosłuchu, to i tak nie należy rezygnować z badań genetycznych. Dziecko z wrodzoną cytomegalią też może mieć przecież mutację powodującą niedosłuch. Naszym pacjentem jest na przykład maluch, który w chwili urodzenia ważył zaledwie 1300 g. Sądziliśmy, że wada słuchu jest efektem wcześniactwa. Po wykonaniu badań okazało się, że jest to jednak kwestia mutacji genu GJB2. Prócz wywiadu przy diagnozowaniu ważne jest też uważne badanie. Niedosłuch może być bowiem tylko jednym z objawów genetycznie uwarunkowanych zespołów wad. Opisano około 300 takich zespołów. Jednym z nich jest na przykład zespół Waardenburga, spowodowany mutacjami w genach mających wpływ na migrację melanocytów w embriogenezie. Prócz dysfunkcji ucha wewnętrznego charakterystyczne dla tego zespołu są m.in. zmiany w barwie tęczówki (np. jedno oko zielone, a drugie niebieskie), siwe pasmo włosów (tzw. biały lok) czy przebarwienia na skórze klatki piersiowej. Jeśli podczas badania lekarz zauważy choćby jedną z tych cech, może z dużym prawdopodobieństwem postawić diagnozę nawet bez badań genetycznych. Podobnie – znajdując na szyi pacjenta uwypuklenia, które mogłyby wskazywać na obecność torbieli – lekarz może podejrzewać tzw. zespół skrzelowo-uszno-nerkowy. Jest też grupa pacjentów, która ma tzw. zespół Ushera – głęboki niedosłuch połączony ze zwyrodnieniem barwnikowym siatkówki oka. Dlatego – aby wykluczyć tę chorobę – dzieciom zaleca się badanie dna oka (chociaż w bardzo wczesnym wieku to badanie nie jest rozstrzygające, gdyż niedosłuch pojawia się nieraz wcześniej niż zmiany barwnikowe). Natomiast nastoletnich czy dorosłych pacjentów należy pytać o problemy z widzeniem, zwłaszcza o zmroku. W tym zespole niedosłuchowi towarzyszy bowiem najpierw gorsze widzenie o zmierzchu, a potem niedowidzenie.
Jakie mutacje genetyczne najczęściej odpowiadają za niedosłuch?
Mutacje w genie GJB2, który koduje koneksynę 26, czyli białko uczestniczące w tworzeniu połączeń międzykomórkowych, odpowiedzialnych za transport jonów w komórkach ślimaka niezbędny dla prawidłowego słyszenia. Najczęstszą z nich jest mutacja 35delG. Za niedosłuch recesywny odpowiadają też zmiany w sąsiadującym z GJB2 – genie GJB6. Jeśli dziecko ma niedosłuch dziedziczony recesywnie, to szansa, że przyczyną są mutacje właśnie w tych dwóch genach, wynosi ok. 60 proc. Nierzadkie są też mutacje genu wolframiny, które odpowiadają za tzw. zespół Wolframa, objawiający się niedosłuchem połączonym z innymi chorobami, cukrzycą i moczówką prostą. Jak się jednak okazuje, wielu pacjentów ma „łagodną” mutację tego genu, która powoduje tylko niedosłuch. A zatem mutacje, które – jak się wcześniej wydawało – są powiązane tylko z zespołem wad, mogą odpowiadać też za niedosłuch izolowany. Taką formę mutacji podejrzewamy zwłaszcza wtedy, gdy niedosłuch dotyczy niskich częstotliwości.
A jakie mutacje występują u pacjentow mających kłopoty z odbiorem dźwięków o wysokiej częstotliwości?
W takich przypadkach najczęściej winne są mutacje w genach mające charakter dominujący. Ale wysokich częstotliwości nie obierają też niekiedy pacjenci z mutacjami w recesywnym genie GJB2. Tutaj warto zaznaczyć, że poszczególne mutacje mogą objawiać się w bardzo różny sposób. Ze słuchem powiązanych jest ok. 300 genów. Jak słyszy pacjent z określonym typem mutacji, to efekt działania całego tego zestawu.
Czy każdy pacjent z niedosłuchem trafia w Instytucie do Poradni Genetycznej?
Nie, ale w naszej kartotece jest już kilka tysięcy osób. Badania są drogie, więc w diagnostyce genetycznej trzymamy się ustalonej procedury. Odbywają się one w trzech etapach. Na początek badamy gen GJB2, a dokładniej szukamy w nim pięciu najczęstszych mutacji. Jeśli trafimy na trop dwóch z nich, diagnostyka się kończy. Jeśli nie, poszukujemy innych, rzadszych mutacji w tym samym genie, badamy także dwie najczęstsze delecje (utrata fragmentu genu) w sąsiednim GJB6. Są one częste zwłaszcza w populacji pirenejskiej, w Portugalii i Francji. W Polsce rzadziej wywołują one niedosłuch. Jeśli i tu nic nie znajdziemy, robimy dokładny przegląd genu GJB2, czyli sekwencjonowanie – nie szukamy w tym momencie znanej mutacji, ale przez analizę wszystkich nukleotydów („cegiełek” budujących DNA) możemy wykryć inne, niekiedy niezwykle rzadkie mutacje.
Czy ustalenie genetycznego podłoża niedosłuchu decyduje o sposobie leczenia?
Nie. O leczeniu decyduje stopień niedosłuchu, wyniki badań audiologicznych, wiek pacjenta. Znajomość mutacji będącej przyczyną niedosłuchu nie wpływa na wybór terapii.
To czemu służą badania genetyczne?
Dzięki badaniom genetycznym osoby z zaburzeniami słuchu mogą dowiedzieć się, na ile zagrożone niedosłuchem będą ich dzieci czy wnuki. Z kolei słyszący rodzice niedosłyszącego albo niesłyszącego dziecka uzyskują informację, jakie jest ryzyko wystąpienia tej samej wady u następnych dzieci. Niektórzy tacy rodzice pytają na przykład, czy wady słuchu wykrywają badania prenatalne. Owszem, ale ich sens jest niewielki. Jeśli nawet wynik amniopunkcji pokaże, że dziecko będzie miało niedosłuch – niczego to nie zmieni. Dziś niedosłuch czy nawet głuchota to już nie wyrok od losu. W medycynie dokonał się tak wielki postęp, że problem ze słuchem nie oznacza kalectwa i życia w świecie ciszy.
Nasi pacjenci otrzymują porcję wiedzy, na podstawie której podejmują własne decyzje. A bywają one różne. Pamiętam parę niesłyszących – obydwoje mieli po dwie kopie zmutowanego genu GJB2. Było zatem pewne, że ich dzieci też będą niesłyszące. Mimo to zdecydowali się na nie. „Czujemy się szczęśliwi”, mówili w czasie wizyty w gabinecie. „Nasze dzieci też będą szczęśliwe. Zadbamy o to”.
prof. Lech Korniszewski
Pediatra i genetyk. Do 2006 r. kierował II Katedrą Pediatrii oraz Kliniką Diabetologii Dziecięcej i Wad Wrodzonych AM przy ul. Działdowskiej w Warszawie. Utworzył poradnię genetyczną i wprowadził genetykę do programu kształcenia studentów. Autor ponad stu publikacji, podręcznika dla studentów „Genetyka medyczna” i monografii „Dziecko z zespołem wad wrodzonych. Diagnostyka dysmorfologiczna”. Wielki miłośnik gór, himalaista.
Rozmawiała: Jolanta Chyłkiewicz
Źródło: „Słyszę” wrzesień/październik 2013 (5/133/2013)
Fot. Maciej Nowicki, IFPS. Prof. Lech Korniszewski