– profilaktyka i nowoczesne formy terapii
pod patronatem Polskiego Towarzystwa Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej
Moderator: prof. Mieczysław Walczak
Uczestnicy: prof. Artur Bossowski, prof. Artur Mazur, prof. Małgorzata Myśliwiec
Endokrynologia i diabetologia dziecięca
Prof. Mieczysław Walczak podkreślił, że somatotropinowa niedoczynność przysadki (SNP) jest stosunkowo rzadką przyczyną niskorosłości. Wrodzona SNP występuje z częstością ok. 1/2500–1/10 000 żywych urodzeń. Objawem dominującym ciężkiego, wrodzonego niedoboru hormonu wzrostu (GH) są nawracające stany hipoglikemii w okresie noworodkowym i niemowlęcym.
U dzieci tych występuje przedłużająca się żółtaczka, a u chłopców – mikropenis. Nierzadko stwierdza się także wady linii pośrodkowej ciała, przede wszystkim w obrębie twarzoczaszki. GH jest wówczas lekiem ratującym życie, ponieważ podanie tego leku powoduje natychmiastowe ustąpienie nawracających stanów hipoglikemii zagrażających życiu dziecka.
W przypadku znacznego niedoboru GH pogłębiającą się niskorosłość obserwuje się najwcześniej w 2.–3. roku życia dziecka, a najczęściej w wieku przedszkolnym. Niskorosłości towarzyszy narastające opóźnienie wieku szkieletowego, a w wieku szkolnym – opóźnienie dojrzewania płciowego.
Do zdiagnozowania SNP niezbędna jest hospitalizacja dziecka w specjalistycznym oddziale endokrynologii dziecięcej. Wymagane jest wykonanie wielu badań, w tym co najmniej dwóch testów stymulujących sekrecję GH. Niezbędny jest także pomiar stężenia IGF-I oraz IGFBP3, jak również m.in. obrazowanie ośrodkowego układu nerwowego, przede wszystkim okolicy podwzgórzowo-przysadkowej, optymalnie metodą rezonansu magnetycznego lub tomografii komputerowej, z użyciem kontrastu.
Dzieci z SNP leczone są hormonem wzrostu refundowanym ze środków Narodowego Funduszu Zdrowia. Aktualnie w Polsce leczonych jest blisko 5500 dzieci z SNP.
Poza pierwotną przyczyną SNP ok. 20–25 proc. dzieci leczonych hormonem wzrostu stanowią dzieci z nabytą przyczyną SNP. Najczęściej w następstwie chorób rozrostowych i ich terapii.
Po zakończeniu procesów wzrastania, co najmniej miesiąc od zakończenia terapii GH, przeprowadza się tzw. retesting – ok. 10 proc. dzieci z SNP i ponad 80 proc. dzieci z wielohormonalną niedoczynnością przysadki wymaga dalszej terapii.
Reasumując, w celu zdiagnozowania niskorosłości każde dziecko winno być dokładnie mierzone na każdej wizycie, a wynik tego pomiaru powinien być naniesiony na indywidualną dla każdego dziecka siatkę centylową. Jest bardzo dużo przyczyn niskorosłości. Dlatego każde patologicznie niskie dziecko powinno być jak najszybciej skonsultowane przez endokrynologa dziecięcego.
Otyłość olbrzymia u dzieci i młodzieży – zasady diagnozowania i terapii
W kolejnym wystąpieniu prof. Artur Mazur stwierdził, że otyłość jest jednym z największych problemów zdrowia publicznego. Szczególnie niebezpieczna i groźna – z uwagi na możliwość wystąpienia wielu powikłań – jest otyłość olbrzymia. BMI dziecka musi być na poziomie lub powyżej 99. percentyla dla jego wieku i płci.
Otyłość olbrzymia u dziecka może wynikać z dodatniego bilansu energetycznego pomiędzy ilością spożywanej energii a jej wydatkowaniem. Jednak może także wynikać z występowania rzadkich schorzeń genetycznie uwarunkowanych oraz innych zaburzeń, m.in. podwzgórza.
Konsekwencje otyłości olbrzymiej u dzieci są bardziej niebezpieczne niż w przypadkach nadwagi i otyłości o mniejszym nasileniu. Dzieci z otyłością olbrzymią są bardziej niż inne narażone na wystąpienie powikłań w postaci nadciśnienia tętniczego, cukrzycy typu 2, zespołu metabolicznego, metabolicznej stłuszczeniowej choroby wątroby, miażdżycy czy też otyłości w wieku dorosłym.
Dokładna ocena i diagnoza dziecka z otyłością olbrzymią jest podstawą do wdrożenia skutecznej terapii. Szczegółowy, dokładny wywiad i badanie fizykalne są ważne dla odróżnienia otyłości wynikającej z nieprawidłowego stylu życia od monogenowej otyłości i zespołu metabolicznego.
Opcje leczenia otyłości olbrzymiej u dzieci obejmują terapię modyfikacji stylu życia, farmakoterapię oraz chirurgię bariatryczną. Priorytetem powinna być modyfikacja stylu życia. Chociaż poczyniono postępy, to bezpieczne i skuteczne leczenie otyłości olbrzymiej u dzieci nadal stanowi wyzwanie. Potrzebne są zatem dalsze wysiłki i innowacje, aby znaleźć rozwiązanie dla ogromnego medycznego problemu, jakim jest diagnostyka i leczenie tych dzieci.
Wole guzkowe w wieku rozwojowym
W kolejnym wykładzie prof. Artur Bossowski podkreślił, że wole guzkowe u dzieci pozostaje nadal ważnym zagadnieniem klinicznym. Częstość występowania wyczuwalnych palpacyjnie guzków w tarczycy u dzieci jest rzadsza niż u dorosłych i wynosi ok. 1–2 proc., a zmian ogniskowych stwierdzanych w badaniu USG tarczycy – nawet do 18 proc. Jednak ryzyko, że zmiany te okażą się zmianami złośliwymi jest zdecydowanie większe i stanowi śr. 26 proc. Na podstawie liczby guzków rozpoznaje się zmianę pojedynczą lub wole wieloguzkowe. Sam guzek tarczycy może być guzkiem hiperplastycznym, gruczolakiem lub rakiem.
Etiopatogeneza zmian ogniskowych jest nie do końca wyjaśniona, aczkolwiek predyspozycja do przebudowy guzkowej jest uwarunkowana czynnikami genetycznymi, środowiskowymi i hormonalnymi.
Na początku dochodzi do uogólnionego miąższowego powiększenia, a następnie do guzkowej przebudowy tarczycy w rezultacie naprzemiennych procesów rozrostu i zmian wstecznych. Czynnikami pobudzającymi wzrost tarczycy są tyreotropina, czynniki wzrostu (w tym IgF-1, naskórkowy czynnik wzrostu — EGF, czynnik wzrostu fibroblastów — FGF i płytek — PDGF), cytokiny i immunoglobuliny, w tym TGI-immunoglobulina pobudzająca wzrost tarczycy.
Dodatkowo podkreśla się rolę niedoboru jodu, ekspozycję na promieniowanie jonizujące, czynniki wolotwórcze, w tym naturalne goitrogeny (goitryna, tiocyjanki), związki chemiczne (np. węglan litu) oraz zanieczyszczenia środowiskowe (ftalany, fenole, węglowodory aromatyczne). Ważną rolę odgrywają czynniki genetyczne, głównie mutacje genu receptora TSH i mutacje onkogenu RAS (prowadzące przede wszystkim do rozwoju gruczolaka pęcherzykowego), mutacje i polimorfizmy genów peroksydazy tarczycowej, tyreoglobuliny, symportera sodowo-jodkowego.
Obraz kliniczny związany jest z obecnością guzków na szyi lub powiększeniem gruczołu tarczowego. Schemat badań diagnostycznych zasadniczo pokrywa się z algorytmem występującym u dorosłych i obejmuje pomiar fT3, fT4, TSH i przeciwciał przeciwtarczycowych (ze względu na możliwości współwystępowania procesów autoimmunizacji) oraz w niektórych przypadkach badanie molekularne.
Wśród badań obrazkowych można wykonać: RTG klatki piersiowej, USG tarczycy z ewentualną elastografią, TK czy MRI oraz scyntygrafię. Nadal złotym standardem diagnostycznym jest biopsja aspiracyjna cienkoigłowa (BAC) pod kontrolą USG, dotycząca nie tylko zmian ogniskowych o średnicy powyżej 10 mm, lecz także mniejszych, które wykazują cechy kliniczne i/lub ultrasonograficzne wzmożonego ryzyka złośliwości. Obecnie przyjętym systemem rozpoznań cytologicznych materiału BAC jest system Bethesda.
Wybór leczenia jest zależny od kategorii rozpoznań cytologicznych, szybkości wzrostu zmiany, stopnia ryzyka złośliwości klinicznej czy ultrasonograficznej, a także wyniku badań molekularnych.
Nowoczesne metody prewencji cukrzycy typu 1
Prof. Małgorzata Myśliwiec stwierdziła, że cukrzyca typu 1 (T1DM) jest przewlekłą chorobą autoimmunologiczną, w przebiegu której dochodzi do destrukcji komórek β trzustki i stopniowej utraty wydzielania insuliny. Szacuje się, że globalna zapadalność na T1DM w populacji wieku rozwojowego zwiększa się 3–4 proc. rocznie, zwłaszcza wśród dzieci poniżej siódmego roku życia.
Polska należy do krajów o dużej zapadalności na T1DM, która podwaja się co 10 lat.
Na świecie prowadzone są liczne badania nad zastosowaniem nowoczesnych metod mających na celu zachowanie funkcji komórek β trzustki na wczesnym, bezobjawowym etapie rozwoju T1DM oraz u pacjentów z nowo rozpoznaną T1DM, z częściowo zachowaną funkcją komórek β trzustki.
Utrzymanie insulinosekrecji we wczesnych fazach T1DM może pozwolić na wydłużenie okresu niezależności od insuliny oraz regulować wahania glikemii, a tym samym chronić przed rozwojem późnych powikłań choroby.
Podejmowane są próby zastosowania komórek macierzystych, przeszczepu wysp trzustkowych i modyfikacji mikrobioty. Prowadzone są też terapie genowe, immunoterapie oraz terapie celowane na konkretne cytokiny biorące udział w patogenezie cukrzycy typu 1.
Terapia z użyciem limfocytów T regulatorowych (Tregs) CD4+CD25+FoxP3+ budzi duże nadzieje.
Tregs są odpowiedzialne za utrzymanie tolerancji immunologicznej i hamują nadmierne reakcje immunologiczne u osób predysponowanych genetycznie do T1DM. Hamują również działanie komórek prezentujących antygeny, komórek NK oraz limfocytów B. Czasami są określane jako „inteligentne sterydy”, ponieważ wykazują działanie immunosupresyjne, nie powodując ich działań ubocznych.
Udowodniono, że Tregs są odpowiedzialne za wyciszenie procesu autoimmunologicznego, są w stanie powstrzymać autoreaktywne limfocyty przed destrukcją komórek β wysp trzustkowych. Ich liczba i funkcja w okresie prediabetes zmniejsza się, a w momencie rozpoznania T1DM jest mała, przez co ich ochronny udział wobec komórek β trzustki również jest ograniczony.
Potencjał terapeutyczny limfocytów Tregs został wykazany w badaniach klinicznych prowadzonych pod kierownictwem prof. Piotra Trzonkowskiego oraz prof. Natalii Marek-Trzonkowskiej i prof. Małgorzaty Myśliwiec w Gdańskim Uniwersytecie Medycznym (GUMed). Pacjenci z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 1, z zachowaną funkcją wydzielniczą komórek β trzustki, poddani leczeniu Tregs wykazywali większe stężenie c-peptydu i niższe zapotrzebowanie na insulinę w porównaniu do pacjentów, którzy nie otrzymali tej terapii. Obok efektów klinicznych wykazano także bezpieczeństwo takiej terapii.
Autorzy dotychczasowych badań dotyczących immunointerwencji podkreślają konieczność stosowania terapii skojarzonych, powodujących nie tylko stymulację, lecz także deplecję wybranych linii komórkowych układu immumologicznego. Większość dotychczas stosowanych monoterapii nie przyniosła jednak długotrwałych efektów. W badaniach prowadzonych w GUMedzie do terapii Tregs dołączono rytuximab, dzięki czemu uzyskano jeszcze lepszy efekt wydłużający okres remisji choroby poprzez zachowanie insulinosekrecji.
Wyniki wstępnych badań zachęcają do prowadzenia badań przesiewowych w grupach ryzyka, głównie u krewnych pierwszego stopnia osób z T1DM, w celu wyodrębnienia osób w fazach prediabetes i zastosowania u nich terapii skojarzonej.
Link do nagrania:
Dzień 2., kanał 5. – czas rozpoczęcia: 4:28:12